Role of N-methyl-D-aspartate receptors in action-based predictive coding deficits in schizophrenia

Published in final edited form as:Biol Psychiatry. 2017 March 15; 81(6): 514–524. doi:10.1016/j.biopsych.2016.06.019.BACKGROUND: Recent theoretical models of schizophrenia posit that dysfunction of the neural mechanisms subserving predictive coding contributes to symptoms and cognitive deficits, and this dysfunction is further posited to result from N-methyl-D-aspartate glutamate receptor (NMDAR) hypofunction. Previously, by examining auditory cortical responses to self-generated speech sounds, we demonstrated that predictive coding during vocalization is disrupted in schizophrenia. To test the hypothesized contribution of NMDAR hypofunction to this disruption, we examined the effects of the NMDAR antagonist, ketamine, on predictive coding during vocalization in healthy volunteers and compared them with the effects of schizophrenia. METHODS: In two separate studies, the N1 component of the event-related potential elicited by speech sounds during vocalization (talk) and passive playback (listen) were compared to assess the degree of N1 suppression during vocalization, a putative measure of auditory predictive coding. In the crossover study, 31 healthy volunteers completed two randomly ordered test days, a saline day and a ketamine day. Event-related potentials during the talk/listen task were obtained before infusion and during infusion on both days, and N1 amplitudes were compared across days. In the case-control study, N1 amplitudes from 34 schizophrenia patients and 33 healthy control volunteers were compared. RESULTS: N1 suppression to self-produced vocalizations was significantly and similarly diminished by ketamine (Cohen’s d = 1.14) and schizophrenia (Cohen’s d = .85). CONCLUSIONS: Disruption of NMDARs causes dysfunction in predictive coding during vocalization in a manner similar to the dysfunction observed in schizophrenia patients, consistent with the theorized contribution of NMDAR hypofunction to predictive coding deficits in schizophrenia.This work was supported by AstraZeneca for an investigator-initiated study (DHM) and the National Institute of Mental Health Grant Nos. R01 MH-58262 (to JMF) and T32 MH089920 (to NSK). JHK was supported by the Yale Center for Clinical Investigation Grant No. UL1RR024139 and the US National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Grant No. P50AA012879. (AstraZeneca for an investigator-initiated study (DHM); R01 MH-58262 - National Institute of Mental Health; T32 MH089920 - National Institute of Mental Health; UL1RR024139 - Yale Center for Clinical Investigation; P50AA012879 - US National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism)Accepted manuscrip

Mesures d'atténuation pour les mammifères de petite et moyenne taille le long de la route 175. Bulletin No. 7.

Contexte du projet de recherche En Amérique du Nord, le nombre de routes a connu une augmentation constante au cours des dernières décennies, et ce, non sans conséquence. Les routes sont désormais considérées comme un facteur majeur de perturbation de la faune et de leurs habitats. En plus de réduire et de détériorer les habitats, les routes entravent souvent ses déplacements de la faune. La conséquence la plus observable de cet état de fait se manifeste dans la mortalité faunique quotidienne liée aux tentatives de traverser des routes. Pour diminuer les effets néfastes des routes sur les populations fauniques, diverses mesures d’atténuation ont été déployées dans de nombreux pays. Citons entre autres la mise en place de passages fauniques et de clôtures d’exclusion. Toutefois, dans la plupart des cas, ces mesures ne visent que les animaux de grande taille, comme les ongulés et les grands carnivores, car ils peuvent représenter un danger pour la sécurité des usagers de la route. Jusqu’à présent, très peu de mesures d’atténuation ont été conçues et déployées spécialement pour protéger les mammifères de petite et moyenne taille

Mitigation measures for small and medium mammals along Highway 175. Bulletin No. 7 – January 2016

In recent decades in North America, the number of roads has been steadily increasing. This deployment is not without consequences. The roads are now considered as a major source of disturbance for wildlife. In addition to decreasing the quantity and quality of habitat, they often create a barrier to wildlife movements. The most observable effect is the daily wildlife mortality, or roadkills, associated with attempts to cross the road. To reduce the harmful effects of roads on wildlife populations, several types of mitigation measures have been implemented in many countries such as wildlife passages and exclusion fencing. However, in most cases, these measures are put in place for large animals such as ungulates and large carnivores, because they represent a potentially deadly danger to motorists. So far, very few mitigation measures have been designed and implemented to specifically protect small and medium-sized mammals

Affective and emotional dysregulation as pre-dementia risk markers: exploring the mild behavioral impairment symptoms of depression, anxiety, irritability, and euphoria

Background: Affective and emotional symptoms such as depression, anxiety, euphoria, and irritability are common neuropsychiatric symptoms (NPS) in pre-dementia and cognitively normal older adults. They comprise a domain of Mild Behavioral Impairment (MBI), which describes their emergence in later life as an at-risk state for cognitive decline and dementia, and as a potential manifestation of prodromal dementia. This selective scoping review explores the epidemiology and neurobiological links between affective and emotional symptoms, and incident cognitive decline, focusing on recent literature in this expanding field of research. Methods: Existing literature in prodromal and dementia states was reviewed, focusing on epidemiology, and neurobiology. Search terms included: “mild cognitive impairment,” “dementia,” “prodromal dementia,” “preclinical dementia,” “Alzheimer's,” “depression,” “dysphoria,” “mania,” “euphoria,” “bipolar disorder,” and “irritability.” Results: Affective and emotional dysregulation are common in preclinical and prodromal dementia syndromes, often being harbingers of neurodegenerative change and progressive cognitive decline. Nosological constraints in distinguishing between pre-existing psychiatric symptomatology and later life acquired NPS limit historical data utility, but emerging research emphasizes the importance of addressing time frames between symptom onset and cognitive decline, and age of symptom onset. Conclusion: Affective symptoms are of prognostic utility, but interventions to prevent dementia syndromes are limited. Trials need to assess interventions targeting known dementia pathology, toward novel pathology, as well as using psychiatric medications. Research focusing explicitly on later life onset symptomatology will improve our understanding of the neurobiology of NPS and neurodegeneration, enrich the study sample, and inform observational and clinical trial design for prevention and treatment strategies

Suivi des mesures d'atténuation pour les mammifères de petite et moyenne taille. Projet de la route 175. Bulletin d'information no. 5.

L!élargissement de deux à quatre voies de la route 175 entre Québec et Saguenay s!est terminé en 2012. Or, cette expansion a eu pour effet d!environ tripler la largeur de la route, créant ainsi une importante barrière en plus de fragmenter davantage l!habitat. Afin de réduire ces impacts, des passages à faune pour mammifères de toutes tailles, ainsi que des clôtures pour les moyens et grands mammifères, ont été installées le long de la route. Les clôtures ont pour but d!empêcher les animaux de pénétrer dans l!emprise routière et les orientent plutôt vers les passages situés sous la route. Ils peuvent alors franchir celle-ci en toute sécurité. L!utilisation de ces passages par la faune peut rétablir la connectivité des habitats entre les deux côtés de la route. Les passages aménagés le long de la route 175 sont parmi les premiers du genre au Québec. Ainsi il s!agit d!une occasion unique d!étudier leurs effets sur la faune environnante

Mitigating measures for small and medium mammals. Highway 175. Bulletin No. 5.

In 2012, the enlargement of HWY 175 from two to four lanes between Quebec City and Saguenay was completed. This enlargement increased the width of the road approximately three times and has created a major barrier, fragmenting natural habitat, especially for smaller mammals. To offset this, wildlife passageways for mammals of all sizes and fences for large and medium sized mammals were put in place along HWY 175. Fencing prevents animal crossings and directs movement to the passageways where they can safely cross under the highway. With enough movement, this can restore habitat connectivity between the two sides of the highway. The passageways along HWY 175 are among the first to be built in Québec, which provides a unique opportunity to study their effects on the native wildlife

Mitigation measures for small and medium-sized mammals along Highway 175. News Bulletin No. 6.

Roads and traffic negatively impact many wildlife populations and ecological processes because they act as barriers to the movement of animals, reduce habitat accessibility, increase mortality, and reduce habitat quality next to the road. These limitations can affect an animal’s migration patterns, its access to resources, its mortality rate, gene flow, and the dispersal opportunities for the young. Roads also can have several effects at the population level, such as changes in predator-prey relationships, decreases in species richness, and changes in overall community composition. For this reason, long-term monitoring projects of roads are essential to arrive at more accurate impact predictions in the future

Mesures d'atténuation pour les mammifères de petite et moyenne taille le long de la route 175. Bulletin d'information no. 6.

Les routes ainsi que la circulation automobile ont des répercussions néfastes sur plusieurs populations fauniques et processus écologiques. En effet, les routes constituent des barrières pour les animaux, limitent leurs déplacements et augmentent leur mortalité. Elles réduisent par ailleurs la qualité ainsi que l’accessibilité des habitats à proximité. Outre leur incidence sur le taux de mortalité, ces obstacles peuvent entraver les mouvements migratoires des animaux, leur accès aux ressources ainsi que le flux génétique et la dispersion des jeunes adultes. Les routes peuvent également avoir plusieurs effets sur le niveau des populations. Elles compromettent les relations entre les prédateurs et leurs proies. Elles causent également une diminution du nombre d’espèces ainsi qu’un changement de la composition des communautés. C’est pourquoi les projets de suivi à long terme des routes sont essentiels à l’obtention de prévisions plus précises d’incidences

Suivi de l’utilisation et de l’efficacité des passages à faune le long de la route 175 pour les petits et moyens mammifères. Projet R709.1. Rapport final.

Synthèse des conclusions et recommandations Cette étude évalue l’efficacité de 18 passages fauniques destinés aux mammifères de petite et moyenne taille le long de la route 175, entre les villes de Québec et Saguenay, élargie de deux à quatre voies. Pour chaque passage, des clôtures d’exclusion de 100 m ont été mises en place de chaque côté. Les objectifs de la recherche portaient sur la mortalité routière, l’efficacité des passages fauniques ainsi que la perméabilité de la route à la faune. Les méthodes comprenaient des relevés de mortalité routière, l’utilisation de caméras numériques, de la radiotélémétrie VHF et des analyses génétiques. Mortalité routière : Nous avons détecté 893 carcasses appartenant à 13 espèces ou groupes taxonomiques. Le porc-épic d’Amérique était l’espèce la plus fréquente dans les mortalités, suivi du renard roux, de la marmotte commune, de la mouffette rayée et du lièvre d’Amérique. La mise en place de clôtures a réduit la mortalité routière à l’intérieur des segments clôturés mais il y avait plus de mortalités aux extrémités des clôtures. Par conséquent, il n’y avait pas de réduction de la mortalité totale en comparaison avec les segments non clôturés. Le nombre annuel total des mammifères tués sur la route 175 entre les km 64 et 223 (zone hors agglomération) est estimé à 10 600 individus (2 300 – 542 700) de petite taille et à 2 900 individus (1 000 – 5 600) de taille moyenne. Les mortalités routières chez le porc-épic et le renard roux présentent des préoccupations potentielles à l’échelle de la population. Efficacité des passages fauniques : Le nombre moyen d’espèces ayant franchi la route via les passages fauniques se chiffre à 6,3. La plupart des passages fauniques ont été utilisés avec succès pour des traversées complètes par plus de 5 espèces. Le plus grand nombre observé s’élevait à 11 espèces au passage faunique situé au km 133 (5 espèces de petite taille et 6 autres de moyenne taille). La mortalité routière s’avère inférieure aux passages fauniques qui sont utilisés plus fréquemment, sauf pour le porc-épic. Les résultats représentent une réussite importante pour les passages fauniques déjà existants. Les taux de franchissements complets sont sous-estimés dû à la classification employée au moment de l’étude des photographies. Cependant, selon les photographies analysées, il semble que la martre d’Amérique, le pékan et le lynx du Canada n’aient jamais franchi avec succès les passages. Des baisses du nombre de visites dans les passages fauniques et des mortalités routières ont été observées entre 2012 et 2015. Perméabilité de la route : Les martres peuvent franchir les quatre voies de la route 175, mais elles s’y risquent moins qu’aux abords de la route 381 à deux voies. Une route à quatre voies semble constituer une barrière plus importante qu’un axe à deux voies. L’analyse des gènes a permis de déceler une relation négative entre la parenté génétique et la présence de la route indiquant une réduction du flux génétique dans le cas de la route 175 et non dans celui de la route 381. Recommandations : Nous proposons 16 recommandations : (1) Avoir recours à plusieurs types de passages fauniques et en explorer de nouveaux pour le porc-épic d’Amérique, le renard roux, la loutre de rivière, le lièvre d’Amérique, la martre d’Amérique, le pékan et le lynx du Canada. (2) Installer des passages sans ouverture en présence d’un terre-plein central. (3) Accroître le couvert végétal entre la forêt et les entrées de passages. Éviter la coupe d’arbres non-essentielle à proximité des lieux d’aménagement de passages fauniques. (4) Mettre en place des passages fauniques aux zones de concentration de mortalités (« points chauds ») et aux endroits dont le couvert forestier se trouve près de la chaussée. (5) Clôturer les points chauds et prolonger les sections existantes jusqu’au ponceau de drainage suivant. (6) Implanter des normes sur les mesures d’atténuation associées aux routes. (7) Créer une base de données sur les ponceaux de drainage réguliers et sur leur potentiel d’aménagement en passage faunique. (8) Favoriser une collaboration accrue entre plusieurs ministères et au-delà du Québec. (9) Favoriser une sensibilisation accrue de la recherche internationale qui porte sur l’écologie des routes. (10) Procéder à des améliorations sur la conception pour réduire l’effet de l’extrémité de clôture. (11) Réaliser un suivi de l’influence de la longueur des clôtures sur la mortalité routière et les effets des extrémités. (12) Réaliser une étude sur la mortalité routière et les mesures d’atténuation à l’échelle de la population. (13) Poursuivre le suivi de l’utilisation des passages faunique et déterminer si plus d’espèces s’accoutument à ceux-ci. (14) Effectuer un suivi de l’utilisation des ponceaux de drainage réguliers. (15) Poursuivre les relevés de mortalités et améliorer les estimations des probabilités de détection des mortalités routières et la durée de persistance. (16) Utiliser à bon escient les possibilités de recherche le long de la route 175

Two-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up after implantation of sirolimus-eluting stents in human coronary arteries

BACKGROUND: The safety and efficacy of sirolimus-eluting stenting have been demonstrated, but the outcome of patients treated with this novel technology beyond the first year remains unknown. We sought to evaluate the angiographic, intravascular ultrasound (IVUS), and clinical outcomes of patients treated with sirolimus-eluting stents 2 years after implantation. METHODS AND RESULTS: This study included 30 patients treated with sirolimus-eluting Bx Velocity stenting (slow release [SR], n=15, and fast release [FR], n=15) in Sao Paulo, Brazil. Twenty-eight patients underwent 2-year angiographic and IVUS follow-up. No deaths occurred during the study period. In-stent late loss was slightly greater in the FR group (0.28+/-0.4 mm) than in the SR group (-0.09+/-0.23 mm, P=0.007). No patient had in-stent restenosis. At 2-year follow-up, only 1 patient (FR group) had a 52% diameter stenosis within the lesion segment, which required repeat revascularization. The target-vessel revascularization rate for the entire cohort was 10% (3/30) at 2 years. All other patients had < or =35% diameter stenosis. Angiographic lumen loss at the stent edges was also minimal (in-lesion late loss was 0.33+/-0.42 mm [FR] and 0.13+/-0.29 mm [SR]). In-stent neointimal hyperplasia volume, as detected by IVUS, remained minimal after 2 years (FR= 9.90+/-9 mm3 and SR=10.35+/-9.3 mm3). CONCLUSIONS: This study demonstrates the safety and efficacy of sirolimus-eluting Bx Velocity stents 2 years after implantation in humans. In-stent lumen dimensions remained essentially unchanged at 2-year follow-up in the 2 groups, although angiographic lumen loss was slightly higher in the FR group. Restenosis "catch-up" was not found in our patient population